1932 metais Žemaičių senovės mėgėjų draugija "Alka" Telšiuose įkūrė muziejų. Už savivaldybių skirtas, krašto gyventojų ir užsienyje gyvenusių tautiečių paaukotas lėšas 1936-1938 m. pastatyti muziejaus rūmai (archit. S. Stulginskis). Kuriant ir turtinant muziejų daug nusipelnė jo pirmasis vedėjas, visuomenės veikėjas, kraštotyrininkas, poetas P. Genys. 1994 - 1998 metais pastatytas muziejaus priestatas (archit. A. Žebrauskas). 2002 m. suremontuotas senasis muziejaus pastatas.
Šiuo metu tai garsus Žemaitijos muziejus, sukaupęs daugiau kaip 60 tūkstančių eksponatų, tarp jų - ypač turtingi archeologijos, etnografijos, numizmatikos, spaudinių, rankraščių, fotografijos, tautodailės, profesionaliojo meno, gamtos ir kt. eksponatų rinkiniai.
Ypač reikšminga archeologų sukaupta medžiaga iš akmens amžiaus stovyklų, gyvenviečių ir kapinynų, ankstyvųjų metalų laikotarpio - Paplienijos piliakalnio gyvenvietės, taip pat įvairių laikotarpių kuršių, žemaičių ir žiemgalių įkapės. Atskira rinkinių dalis - Telšių senamiesčio archeologinių tyrinėjimų medžiaga.
Gausūs ir įvairūs etnografijos rinkiniai. Tai žemdirbystės, amatų ir buities daiktai, iš kurių ypač
originalios kultuvių, lazdų, prieverpstėlių, rankšluostinių bei senųjų žemaičių audinių kolekcijos. Išskirtinę vietą užima kalvystės meno dirbiniai - kryžių ir koplytėlių saulutės. Unikalūs muziejuje saugomi medinės liaudies skulptūros rinkiniai.
Ypač vertingos senosios profesionaliosios tapybos, grafikos, skulptūros, taikomosios dailės kolekcijos, jose tarp kitų - lietuvių nacionalinės dailės mokyklos pradininko P. Smuglevičiaus drobė „Agripina neša savo vyro palaikus“, K. Rusecko „Pjovėja“, „Neapolis“, V. Slendzinskio paveikslai „Senutė veria siūlą“, „Vyro Portretas“. Muziejaus pasididžiavimas - žymių Vakarų Europos menininkų darbai: „Šeimos portretas“, tapytas 1660 m. flamandų mokyklos atstovo Jano van Veikersloto (Jan van Wyckersloot;1643 -1683), vokiečių mokyklos atstovo Luko Kranacho (vyresniojo) (Lucas Cranach; 1472 - 1553) dirbtuvės paveikslas „Išminčių pagarbinimas“, olandų mokyklos atstovo Kasparo Netcherio (Caspar Netcher; 1639 -1684) „Markizės Montespan portretas“, italų skulptoriaus P. Romanelio (P. Romanelli; 1812 -1887) skulptūra „Jaunystė“ ir daugelis kitų.
Muziejaus saugyklose - šimtai istorinių relikvijų: 1613 m. Lietuvos Didžiosios Kunigaikštystės žemėlapis, 1791 m. Savivaldos privitegija Telšių miestui, 1794 metų sukilimo dokumentai, 1831 ir 1863 metų sukilėlių ginklai, knygnešių platinti leidiniai ir kt.
Čia saugoma tūkstančiai Žemaitijos dvarų archyvų dokumentų, yra fototeka, biblioteka, mokslinis archyvas, kuriame - muziejininkų surinkta įvairi istorinė medžiaga. Atskira muziejaus dalis - Žemaitijos kaimo muziejus po atviru dangumi gražioje pietvakarinėje Masčio ežero pakrantėje.