Prienų seniūnas Steponas Pacas 1620 m. pastatė medinę bažnyčią. Nuo 1777 m. minima parapinė mokykla. 1870 m. bažnyčia buvo pasenusi, audros nulankstytais bokštų kryžiais.
1870–1881 m. pastatyta mūrinė dvibokštė bažnyčia. Statyba rūpinosi klebonas Antanas Lesniauskas ir vikaras Jonas Siaurusaitis. Bažnyčią 1884 m. konsekravo pavyskupis Juozapas Olekas. 1906 m. įsteigtas „Žiburio“ draugijos skyrius (pirmininkas kunigas M. Dabrila), perėmęs parapijos biblioteką, 1906 m. įsteigęs 8 lietuviškas mokyklas (valdžia vėliau jas uždarė). Suburtas „Žiburio" choras. Skyrius rengė viešus lietuviškus vakarus su vaidinimais.
1926 m. įsteigta Vilkaviškio vyskupija; bažnyčia tapo katedra. Pirmasis vyskupas buvo Antanas Karosas, jo padėjėjas – vyskupas Mečislovas Reinys. 1930 m. į Vilkaviškį ir Gižus atkelta kunigų seminarija, kuriai pastatyti 3 mūriniai rūmai, 1937 m. pastatyti parapijos namai su 1000 vietų sale. 1944 m. katedra apgriauta, sudegė. Po karo atstatyti neleista. Iš nugriautos katedros plytų pastatyti 2 dviaukščiai namai.
Vilkaviškyje 1894 m. pastatyta cerkvė po Pirmojo pasaulinio karo neteko parapijiečių, todėl 1922 m. perduota katalikams (buvo Šv. Kryžiaus Atradimo bažnyčia). Cerkvės pertvarkymu į bažnyčią rūpinosi kunigas (vėliau prelatas) Juozas Laukaitis. Nugriovus katedrą, buvusi cerkvė tapo vienintele Vilkaviškio bažnyčia. Ją atnaujino, įvedė šildymą klebonas (nuo 1958 m. Vilkaviškio dekanas) Konstantinas Ambrasas (1922–1985). Vikaras Juozas Jakaitis (1923–1988) 1949 m. rugpjūčio 19 d. areštuotas ir 10 m. ištremtas.
Bažnyčia istoristinė, 2 skirtingo aukščio tūrių, dvibokštė. Turi 4 altorius. Šventorius aptvertas.