Skaisčiausios Dievo motinos cerkvė dar prieš šešis šimtmečius tapo soboru – svarbiausia Lietuvos stačiatikių šventove. Manoma, kad Dievo Motinos cerkvę įkūrė Julijona – Lietuvos didžiojo kunigaikščio Algirdo žmona ir Jogailos motina. Pasak legendos, pirmąją cerkvę šioje vietoje pastatęs didysis kunigaikštis Algirdas apytikriai 1346-ais metais. Seniausi išlikę cerkvės mūrai siekia 15-ąjį amžių.
Jei tikėsime kita legenda, Skaisčiausios Dievo Motinos cerkvėje vyko Lietuvos didžiojo kunigaikščio Aleksandro ir jo sužadėtinės Elenos vestuvės. Kunigaikštienė Elena šioje cerkvėje palaidota prieš penkis šimtus metų.
16-ame šimtmetyje cerkvę iš pagrindų rekonstravo kunigaikštis Konstantinas Ostrogiškis. 1609 metais cerkvė atiteko unitams – Rytų apeigų krikščionims, priėmusiems uniją su Romos katalikų bažnyčia.
Labai apleista cerkvė prieš du šimtus metų buvo perduota Vilniaus universitetui, joje įrengta biblioteka, auditorijos, muziejus ir anatomikumas, kuriame buvo atliekami skrodimai. Dabartinę išvaizdą cerkvė įgavo po rekonstrukcijos 19-o amžiaus viduryje, kai vėl buvo grąžinta stačiatikiams.
Lankymo valandos kasdien nuo 9.00 iki 12.15 ir nuo 13.15 iki 17.00. Pamaldos vyksta 9.00 ir 17.00.