Viena didžiausių Dainavos (Dzūkijos) krašto gyvenviečių XIV – XVIII a. buvo Merkinė. Rašytiniuose šaltiniuose ji pirmą kartą paminėta 1377 m., Merken žemių pavadinimu. Pirmieji gyventojai Nemuno ir Merkio santakoje apsigyveno paleolito pabaigoje, X – IX a. prieš mūsų erą. Merkinės piliakalnyje stovėjo viena svarbiausių Lietuvos Didžiosios Kunigaikštystės pilių, pastatyta ant aukšto (iš pietų ir rytų pusės – apie 30 m aukščio) stačiašlaičio piliakalnio. Ovalią, maždaug 1200 m2 aikštelę, kurios dalį nugriovė Stangės upelio vandenys, puslankiu juosė pylimas bei rąstų ir akmenų aptvara. Merkinės pilis, greičiausiai pastatyta XIII a. antrojoje pusėje, XIV a. – XV a. pr. tapo svarbiausiu panemunės kariniu – strateginiu centru kovose su kryžiuočiais. Strateginis trikampis Vilnius – Kaunas – Merkinė tuo metu sudarė pagrindinę krašto gynybos sistemą, kurios atraminiai punktai tarpusavyje buvo susieti vandens keliais (Nemunas, Neris, Merkys, Vokė). 1359 m. Merkinei buvo suteiktos miesto teises ir ji ėmė sparčiai plėstis ir augti – buvo užstatyta mediniais pastatais, turėjo nedidelę mūrinę bažnyčią. 1418 m. Merkinėje iškilo vienas pirmųjų gotikinių pastatų – naujoji parapijinė bažnyčia, XV – XVI a. pirmojoje pusėje buvo pastatyta rotušė, XVI – XVII a. – pašto namai. Po Žalgirio mūšio tapusi vienu žymiausių Lietuvos ūkio ir administracijos centrų, Merkinė iki pat XVII a. vid. buvo viena mėgstamiausių Lietuvos didžiųjų kunigaikščių ir Lenkijos karalių buveinė. Sunykus piliai Merkinė savo svarbą prarado.