Mažeikių muziejus įkurtas 1928 m. jame saugomi ir eksponuojami Žemaitijos krašto archeologijos, etnografijos ir liaudies meno rinkiniai. Steigėjas - Mažeikių rajono savivaldybė. Pirmasis muziejaus įkūrėjas ir ilgametis jo vadovas buvo mokytojas Stasys Ličkūnas. Šis kultūrai ir krašto tyrinėjimams pasišventęs žmogus buvo viena ryškiausių asmenybių Mažeikiuose tarpukario metais. Muziejui S.Ličkūnas vadovavo iki pat 1944 m. Jis lankė visus Mažeikių apskrities archeologijos paminklus, ardomuose senkapiuose vykdė žvalgomuosius tyrimus ir jų rezultatus skelbdavo spaudoje. Tuo laiku S. Ličkūnas buvo ir savotiškas Mažeikių apskrities metraštininkas, savo publikacijas spausdinęs įvairiuose Lietuvos periodiniuose leidiniuose. Iki pirmosios sovietinės okupacijos muziejui pritaikytų patalpų nebuvo, todėl archeologijos, etnografijos eksponatai, liaudies meno rinkiniai buvo kaupiami S. Ličkūno namuose
1934 m. pastačius L.Tumo-Vaižganto pradžios mokyklą, muziejus buvo įkurtas šio pastato antrajame aukšte. Ten buvo įrengtos nuolatinės ekspozicijos, vykdavo parodos.
Muziejaus priežiūrai ir plėtrai trūko lėšų, todėl 1937 m. jo etnografijos, archeologijos, liaudies meno rinkiniai buvo perduoti Vytauto Didžiojo Kultūros muziejui - su sąlyga, kad šie rinkiniai bus eksponuojami Mažeikiuose.
Okupacijos laikotarpis sustabdė muziejaus veiklą. Ypatingai muziejus nukentėjo II-ojo pasaulinio karo metais: kariuomenei užėmus mokyklos patalpas, muziejus buvo iškeltas į miesto savivaldybės rūsius. Perkraustant eksponatus daug vertybių dingo.
Praūžus karo audroms, muziejus vėl buvo perkeltas į senąsias patalpas ir 1945m. čia pradėjo veikti pirmosios atkurtos ekspozicijos. Tuo laiku muziejuje buvo saugoma apie 12 tūkst. eksaponatų. Pirmuoju atkurto muziejaus direkoriumi tapo J.Striška. Po jo šiose pareigose dirbo A. Gedvilas, Juozapavičius, B. Vilimas, J. Nagius, A. Cholodinskienė.
1955 m., užsidegus mokyklos pastatui, sudegė antrasis jo aukštas ir beveik visi muziejaus eksponatai, kitos vertybės. 1958 m. muziejui paskirta dalis redakcijos patalpų Laisvės g. 33/13, ir muziejus vėl atnaujino darbą. 1965-1988 metais muziejus priklausė Telšių „Alkos“ muziejui – buvo jo filialas. 1988 m. Mažeikių muziejus vėl tapo nepriklausomas. 1992 m. jam paskirtos Mažeikių vaikų muzikos mokyklos priestato patalpos. Rekonstravus jas, 1994 m. vasario 16 d. muziejus persikėlė į minėtą pastatą. Šioje vietoje jis buvo įsikūręs ir 1934 m.