Kupiškio etnografijos muziejus nuo 1984 m. balandžio 29 d. veikia sename (statytame 1823 m.) restauruotame didikų Čartoriskių įsteigtos mokyklos akmens mūro pastate.
1937 m. Kupiškio žemės ūkio kooperatyvo valdyba ėmėsi iniciatyvos rinkti eksponatus ir įsteigti muziejų. Tačiau jo sukūrimui tuo metu dar nebuvo sąlygų.
1941 m. spalio 24 d. sudaryta organizacinė komisija pradėjo rūpintis muziejaus steigimu, kuris buvo įteisintas 1942 m. lapkričio 9 d. patvirtintu Lietuvos švietimo valdybos generalinio tarėjo raštu. Tuometinis valsčius skyrė savivaldybės pastatą Turgaus aikštėje. Kartu muziejui buvo perduotas ir kieme esantis XIX a. pab. statytas buvęs linų sandėlis. Atrestauravus abu pastatus, 1943 m. vasario 2 d. savo veiklą pradėjo Kupiškio muziejus. Jo vedėju buvo paskirtas mokytojas Povilas Spudas.
1944 m. vedėju dirbo Paketurių kaimo valstietis, kraštotyrininkas Albinas Kriauza. Baigiantis karui, patalpos iš muziejaus buvo atimtos. Prasidėjo eksponatų grobstymas, dalis išvežta į kitus muziejus, daug suspėjo išsaugoti Stefanija Glemžaitė.
Nuo 1945 iki 1962 m. Kupiškyje muziejaus nebuvo. Jį atkurti paskatino 1961 m. seserų Stefanijos ir Mikalinos Glemžaičių buvusioje Kupiškio vidurinėje mokykloje surengta paroda, po kurios Lietuvos kultūros ministerija nupirko dalį eksponatų. 1962 m. pradžioje Kupiškyje buvo įkurtas Šiaulių „Aušros“ muziejaus filialas.
1986 m. balandžio 6 d. muziejui suteiktas Kupiškio etnografijos muziejaus vardas, o 1996 m. sausio 1 d. jis atsiskyrė nuo Šiaulių „Aušros“ muziejaus ir tapo savarankiška įstaiga.