Panevėžio muziejaus ištakų reikia ieškoti XX amžiaus pradžioje. Jau tuomet privačiuose rinkiniuose esančias kolekcijas bandyta jungti į vieningą ekspoziciją.

1908 m. miesto dūma svarstė muziejaus ir bibliotekos įkūrimo klausimą. Savivaldybė suprato šių įstaigų svarbą, bet jų įsteigimas buvo atidėtas, nes stigo lėšų.
Susikūrus moderniai Lietuvos valstybei gimtojo krašto tyrimo darbai įgijo visai kitą lygmenį. Jau 1919 m. Panevėžio vyrų gimnazijos entuziastų būrys ėmė rinkti etnografinę medžiagą. 1923 m. joje įsikūrė Gimtajam kraštui tirti būrelis – pirmoji Lietuvoje regioninė kraštotyros draugija. Kitais metais įkurta Panevėžio gimtajam kraštui tirti draugija, kurios vienas iš pagrindinių uždavinių buvo muziejaus įsteigimas. Draugijos ir muziejaus steigimo iniciatoriai – apskrities viršininkas V. Rozmanas (vėliau daug prisidėjęs ir prie Biržų muziejaus įkūrimo), žymus gamtininkas J. Elisonas, kalbininkas, mokytojas P. Būtėnas, mokytojas P. Bliumas, teisininkas, visuomenės veikėjas J. Moigis. Šių žmonių dėka 1925 m. sausio 18 d., minint Klaipėdos krašto prijungimo antrąsias metines, buvo iškilmingai atidaryta pirmoji muziejaus ekspozicija.